Vinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo Slider

Pyrrolizidine alkaloïde metabolisme

Door: Esther Hegt en Dr. Pieter B. Pelser ( University of Canterbury- Biological Sciences, Christchurch, New Zealand)

Pyrrolizidine alkaloïden kunnen in verschillende vormen voorkomen. Deze vormen kunnen door chemische processen in een andere vorm omgezet worden. Sommige van deze vormen zijn giftig voor mensen en dieren. Hier proberen we aan de hand van een PA genaamd ‘heliotrine’ (Afbeelding 1a) uit te leggen in welke vormen PAs kunnen voorkomen en hoe ze in een andere vorm omgezet kunnen worden. De blauwe ‘N’ in Afbeelding 1a is een stikstof-atoom. Dit stikstofatoom kan geoxideerd worden. Dat betekent dat een zuurstof atoom (O) zich aan het stikstof atoom bindt (Afbeelding 1b). De vorm waarin een PA zich nadat het geoxideerd is bevindt wordt een N-oxide genoemd. Het molecuul in afbeelding 1b wordt dus heliotrine N-oxide genoemd. De N-oxide vorm is de niet-giftige vorm waarin PAs zich in een plant bevinden. Deze N-oxiden zijn goed in water oplosbaar, maar ze lossen slecht in vet op. Omdat de darmwand relatief vet is, worden ze in deze vorm dus slecht in het lichaam opgenomen. In de darm worden deze stoffen echter gereduceerd, wat inhoudt dat het zuurstof atoom van het molecuul afgesplitst wordt. Als dit met een heliotrine N-oxide gebeurd wordt dus weer het molecuul in Afbeelding 1a verkregen. In deze vorm worden PAs wel goed door de darmwand worden opgenomen. Via het bloed wordt dit PA vervolgens naar de lever vervoerd. Daar kunnen er drie dingen mee gebeuren. 1 ) Het molecuul kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden. Dan wordt het niet-giftige molecuul in Afbeelding 1c verkregen. 2) Het molecuul kan ook weer geoxideerd worden, dan krijg je het water oplosbare molecuul in Afbeelding 1b weer wat makkelijk uitgeplast wordt en daardoor snel het lichaam verlaat. 3 ) Het molecuul kan tenslotte echter ook in een aantal stappen een dehydrogenatie ondergaan wat uiteindelijk resulteert in het molecuul afgebeeld in Afbeelding 1d. Dit molecuul en alle moleculen die in de tussenstappen van het dehydrogenatie proces gevormd worden zijn erg giftig. Dit komt doordat ze makkelijk met allerlei andere stoffen in het lichaam kunnen reageren en hierdoor cellen kunnen beschadigen. Zo kunnen deze moleculen zich bijvoorbeeld aan DNA binden en hierdoor genen beschadigen. Het molecuul in Afbeelding 1d is een voorbeeld van een dehydro-PA, in dit geval dehydroheliotrine. Dit is het meest stabiele eindprodukt en kan daarom in bloed of weefsel samples aangetoond worden. De moleculen tijdens de tussenstappen van de dehydrogenatie ontstaan kunnen echter niet aangetoond worden omdat ze snel omgezet worden.

pyrrolizidine alkaloiden pyrrolizidine alkaloiden
1a) 1b)
Pyrrolizidine alkaloiden Pyrrolizidine alkaloiden
1c) 1d)

In samenwerking met Merijn Roos (dierenarts aan de Faculteit Diergeneeskunde te Utrecht.)

Stewart, M. J. & V. Steenkamp. 2001. Pyrrolizidine poisoning: a neglected area in human toxicology. Therapeutic Drug Monitoring 23: 698-708.

 

Jakobskruiskruidvergiftiging, hoe werkt dat?

Door: Esther Hegt enDr. Pieter B. Pelser ( University of Canterbury- Biological Sciences, Christchurch, New Zealand)


Jakobskruiskruid (Jacobaea vulgaris) en alle andere in Nederland voorkomende Kruiskruiden (Family Asteraceae; Tribus Senecioneae) bevatten inhoudstoffen die giftig zijn voor de meeste zoogdieren en insecten (1-3). Deze inhoudstoffen worden pyrrolizidine alkaloïden (PA’s) genoemd. Naast Kruiskruiden bevatten ook veel andere planten PA’s: deze stoffen zijn aangetroffen in meer dan 6000 plantensoorten (3% van alle bloemplanten; 7, 23, 25). Een PA vergiftiging kan optreden als dieren verse of gedroogde planten eten die PA’s bevatten. Omdat verse Kruiskruiden een afstotende smaak en geur hebben, zullen ze meestal niet gegeten worden (4-12) tenzij een gebied overbegraasd wordt of er weinig ander groen te eten is (7). Maar in gedroogde planten is deze smaak en geur echter veel minder sterk en daardoor herkennen dieren Kruiskruiden niet altijd als giftig (6, 7). Hierdoor kan met name hooi en kuilvoer dat Kruiskruiden bevat een risico vormen (7, 13).

Hoe kun je een PA vergiftiging herkennen?

De verschijnselen van PA vergiftiging zijn niet erg specifiek en zijn ondermeer vermagering, slechte eetlust, sloomheid, slechte vacht, korsten, met name op de kroonrand (paard), gele slijmvliezen en zenuwverschijnselen (wankele gang, cirkelbewegingen, bewustzijnsvermindering, opgewonden/paniekerig gedrag (7, 14-19). Deze symptomen tonen vaak alleen aan dat er sprake van schade aan de lever is wat vele oorzaken kan hebben zoals ondermeer geboorteafwijkingen, ontstekingen die door bacteriën en virussen veroorzaakt zijn en parasieten, maar deze leverschade kan ook door andere PA bevattende planten dan Jakobskruiskruid veroorzaakt zijn (20, 21). Alleen als een dier relatief grote hoeveelheden PA bevattende planten eet zullen de symptomen van PA vergiftiging zichtbaar zijn. Exacte hoeveelheden zijn onbekend, maar worden geschat op 1 tot 10% van het lichaamsgewicht van een dier (14, 15, 22). Een paard van 500 kilo zou dus tussen de 250 en 2500 volgroeide Jakobskruiskruid stengels (elk ongeveer 20 gram drooggewicht) moeten eten om ziekteverschijnselen te laten zien. Als dit in een relatief korte tijd gebeurt resulteert dit in acute PA vergiftiging, maar in de meeste gevallen is er sprake van het eten van kleinere hoeveelheden gedurende een langere periode, dit wordt chronische PA vergiftiging genoemd. Omdat PA’s meestal binnen 24 tot 48 uur het lichaam weer verlaten (7, 23-25) kunnen deze giftige stoffen alleen in bloed en weefsel samples aangetroffen worden als deze kort na het eten van PA bevattende planten genomen worden (28). Een bioptie of sectie kan echter leverschade aantonen die vrij specifiek voor PA vergiftiging is (20, 21) en bloed samples kunnen bepaalde lever enzymen aantonen die op PA vergiftiging kunnen wijzen (28), maar omdat de meeste eigenaren van dieren zelden dit soort testen uit laten voeren (Gezondheidsdienst Voor Dieren, pers. comm.) wordt PA vergiftiging meestal aangenomen als symptomen van leverschade samen vallen met het aantreffen van Kruiskruiden in hooi of op het land waar de dieren gegraasd hebben. Hierdoor is het mogelijk dat gevallen van PA vergiftiging niet ontdekt worden of dat vergiftiging onterecht vastgesteld wordt en leverschade eigenlijk door andere factoren veroorzaakt is.

Hoe beschadigen PA’s de lever?

Zoals eerder genoemd kan PA vergiftiging veroorzaakt worden door zowel het eten van veel PA bevattende planten in een korte tijd als door het regelmatig eten van kleinere hoeveelheden gedurende een langere periode. Hoewel beide soorten PA vergiftiging (acute en chronische) tot leverschade kunnen leiden, hebben ze een verschillend effect op de lever (23-25). Acute vergiftiging resulteert in een aanmerkelijke mate van necrose in de lever. Necrose is een ongecontroleerde sterfte van cellen (7, 23, 25). De levercellen worden aan zo’n hoge concentratie PA’s blootgesteld dat ze in grote aantallen afsterven wat als gevolg heeft dat er veel dood weefsel in de lever ontstaat, het lichaam reageert vervolgens met een infectie en een dier wordt hierdoor erg ziek (23, 25). Niet alleen omdat de lever niet meer goed functioneert, maar ook omdat het ontstoken is. Afhankelijk van de mate van leverschade zal het dier sterven of herstellen (5, 26, 27). Gedurende het herstellen wordt het dode weefsel in de lever afgebroken en verwijderd door de ontstekingscellen. De beschadigde delen van de lever worden vervolgens opgevuld met bindweefsel, dit betekent dat een gedeelte van een normaal functionerende lever verwijderd is, het verlies van leverfunctie zal afhangen van hoe groot dit deel is geweest. Als het slechts om een klein deel van de lever gaat dan zal een dier geen ziekte verschijnselen laten zien, maar als het een aanmerkelijk deel van de lever betreft, dan zullen er duidelijke symptomen van leverschade zichtbaar zijn (16-19). In tegenstelling tot acute PA vergiftiging leidt chronische vergiftiging niet tot grootschalige necrose (23-25). Hoewel de levercellen die erg beschadigd zijn necrose zullen ondervinden, zal hun aantal relatief klein zijn als er slechts kleine hoeveelheden Kruiskruid gegeten werden, chronische vergiftiging zal daarom meestal niet tot lever ontstekingen leiden. De cellen die slechts licht beschadigd zijn zullen apoptose ondergaan (7, 23, 25). Dit is in tegenstelling tot necrose een gecontroleerde celdood. Deze cellen produceren stoffen die andere cellen laten weten dat ze beschadigd zijn en daardoor een risico voor gezonde cellen kunnen vormen omdat ze over kunnen gaan tot necrose of in tumor cellen kunnen veranderen zoals aangetoond is in onderzoek aan ratten en muizen (23, 25). Tijdens apoptose worden cellen afgebroken in gesloten blaasjes die door andere cellen worden opgenomen. Het belangrijk om hier te constateren dat apoptose dus niet tot lever ontsteking leidt. Zo lang er niet te veel cellen zijn die apoptose vertonen wordt het verlies van lever functie door andere cellen overgenomen en zal de lever gezond blijven. Er zullen dus geen symptomen van leverschade zichtbaar zijn en bloed samples zullen niet de lever enzymen vertonen die karakteristiek zijn voor PA vergiftiging. De verloren cellen worden vervangen door cellen die zich nog steeds kunnen delen en als levercellen slecht licht beschadigd zijn kunnen ze soms zelfs herstellen (26, 27). Samenvattend kunnen we dus stellen dat onder een bepaald niveau PA vergiftiging niet tot onherstelbare leverschade zal leiden. Als een dier dus PA bevattende planten eet dan zal het alleen ziek worden als het te veel planten binnen krijgt. In zulke gevallen compenseert de lever voor de verloren cellen en zullen er geen symptomen zichtbaar zijn, zelfs niet in bloed samples. Als grotere hoeveelheden PA bevattende planten gegeten worden is dit als eerste zichtbaar in bloed samples. Die zullen dan bepaalde lever enzymen vertonen die op PA vergiftiging kunnen wijzen. Vervolgens worden de symptomen van leverschade duidelijk. Het is op dit moment niet duidelijk hoe veel PA’s een dier moet binnen krijgen om symptomen van vergiftiging te gaan vertonen, maar die zal per diersoort en individu verschillen (16-19). In zeer ernstige gevallen van PA vergiftiging laten bloed samples de karakteristieke lever enzymen niet zien, omdat er zo veel cellen beschadigd zijn, dat er niet genoeg cellen meer zijn om deze enzymen aan te maken.

De omzetting van de PA's Lees verder

In samenwerking met Merijn Roos (dierenarts aan de Faculteit Diergeneeskunde te Utrecht.)

referenties;

(1) Schneider, D. 1987. The strange fate of pyrrolizidine alkaloids. In: Chapman, R. F., E. A. Bernays & J. G. Stoffolano (Eds.). Perspectives in
chemoreception and behavior: Springer, Berlin/Heidenberg. 123-142.
(2) Boppré, M. 1986. Insects pharmacophagously utilizing defensive plant chemicals (pyrrolizidine alkaloids). Naturwissenschaften 73: 17-26.
(3) Macel, M. 2003. On the evolution of the diversity of pyrrolizidine alkaloids. The role of insects as selective forces. Thesis Leiden University.
4) Giles, C. J. 1983. Outbreak of ragwort (_Senecio jacobaea_) poisoning in horses. Equine Veterinary Journal 15: 248-250.
(5) De Lanux-Van Gorder, V. 2000. Tansy ragwort poisoning in a horse in southern Ontario. Can. Vet. J. 41: 409- 410.
(6) Gardner, D. R., M. S. Thorne, R. J. Molyneux, J. A. Pfister & A. A. Seawrigh. 2006. Pyrrolizidine alkaloids in _Senecio madagascariensis_ from
Australia and Hawaii and assessment of possible livestock poisoning. Biochemical Systematics and Ecology 34: 736-744
(7) European Food Safety Authority. 2007. Opinion of the Scientific Panel on contaminants in the food chain on a request from the European Commission
related to Pyrrolizidine alkaloids as undesirable substances in animal feed. The EFSA Journal 447: 1-51.
(8) Bain, J. F. 1991. The biology of Canadian weeds. 96. _Senecio jacobaea_ L. Canadian Journal of Plant Science. 71: 127-140.
(9) Poole, A. L. & D. Cairns. 1940. Botanical aspects of Ragwort (_Senecio jacobaea L_.) control. Department of Scientific and Industrial Research
Bulletin 82: 2-61.
(10) Harper, J. L. & W. A. Wood. 1957. _Senecio jacobaea L_. The Journal of Ecology 45: 617-637.
(11) Cosyns, E. 2004. Ungulate seed dispersal. Aspects of endozoochory in a semi-natural landscape. Institute of Nature Conservation, Brussels.
(12) Dean R. E. & A. H. Winward. 1974. An investigation into the possibility of tansy ragwort poisoning of black- tailed deer. Journal of Wildlife
Diseases 10: 166-169.
(13) Candrian, U., J. Luthy, P. Schmid, Ch. Schlatter & E. Gallasz. 1984. Stability of pyrrolizidine alkaloids in hay and silage. J. Agric. Food Chem.
39: 930-933
(14) Goeger, D. E., P. R. Cheeke, J. A. Schmitz & D. R. Buhler. 1982. Toxicity of tansy ragwort (_Senecio jacobaea_) to goats. Am. J. Vet. Res.
43: 252-254.
(15) Molyneux R. J., Johnson, A. E.& L. D. Stuart. 1988. Delayed manifestation of Senecio-induced pyrrolizidine alkaloidosis in cattle: case
reports. Vet. Hum. Toxicol. 30: 201-205.
(16) Craig, A. M., E. G. Pearson, C. Meyer & J. A. Schmitz. 1991. Serum liver enzyme and histopathologic changes in calves with chronic and
chronic-delayed _Senecio jacobaea_ toxicosis. Am. J. Vet. Res. 52: 1969-1978.
(17) Odriozola, E., C. Campero, A. Casaro,T. Lopez, G. Olivieri & O. Melucci. 1994. Pyrrolizidine alkaloidosis in Argentinan cattle caused by
_Senecio selloi_. Vet. Hum. Tox. 36: 205-208.
(18) Johnson, A. E. & R. A. Smart 1983. Effects on cattle and their calves of tansy ragwort (_Senecio jacobaea_) fed in early gestation. Am. J. Vet.
Res. 44: 1215-1219
(19) Tilt, S.E. 1969. Ragwort toxicosis in a heifer. Can. Vet. J. 10: 302-306.
(20) Durham A. E., J. R. Newton,K. C. Smith, M. H. Hillyer, L. L. Hillyer, M. R. Smith, & C. M. Marr. 2003. Retrospective analysis of historical,
clinical, ultrasonographic, serum biochemical and haematological data in prognostic evaluation of equine liver disease. Equine Vet. J. 35: 542-547.
(21) DEFRA/AHT/BEVA. 2004. Department for Environment, Food and Rural Affairs Engeland. Equine Quarterly Disease Surveillance Report. Pilot Issue:
Focus on equine liver disease 7-9.
(22) Vos, J. H., A. A. J. Geerts, J. W. Borgers, M. H. Mars, J. A. M. Muskens & L. A. van Wuijckhuise-Sjouke. 2002. Jacobskruiskruid: bedrieglijke
schoonheid. Tijdschr. Diergeneesk. 127: 753-756.
(23) Fu, P. P., Q. Xia, G. Lin & M. W. Chou. 2004. Pyrrolizidine alkaloids - Genotoxicity, metabolism enzymes, metabolic activation, and mechanisms. Drug
Metabolism Reviews 36: 1-55.
(24) Stewart, M. J. & V. Steenkamp. 2001. Pyrrolizidine poisoning: a neglected area in human toxicology. Therapeutic Drug Monitoring 23: 698-708
(25) Chojkier, M. 2003. Hepatic sinusoidal-obstruction syndrome: toxicity of pyrrolizidine alkaloids. Journal of Hepatology 39: 437-446.
(26) Czaja, M. 1998. Liver growth growth and repair. Chapman en Hall London. ISBN 0412 71260.
(27) Lessard, P., W. D. Wilson, H. J. Olander, Q. R. Rogers, & V. E. Mendel. 1986. Clinicopathologic study of horses surviving pyrrolizidine alkaloid
(_Senecio vulgaris_) toxicosis. Am. J. Vet. Res. 47: 1776-1780.
(28) Roeder, E. & Pflueger, T. (1995). Analysis of pyrrolizidine alkaloids: a competitiveenzyme-linked immunoassay (ELISA) for the quantitative
determination of some toxic pyrrolizidine alkaloids. Nat. Toxins 3:305-309.

Kosten van sectie op overleden dieren

Bij de Gezondheidsdienst voor dieren kunt u een hooimonster botanisch en/of chemisch laten onderzoeken. Daarnaast kunt u er achter trachten te komen wat de herkomst van het hooi is. Kosten voor onderzoek hooi en voor sectie zijn op te vragen bij de Gezondheidsdienst voor dieren.



Website van de Gezondheidsdienst voor dieren